Los vetones iniciaron las obras del Castro en la colina dominante, frente al paso de las aguas del río.

Los romanos tendieron el puente para unir esta zona estratégica con la calzada que llegaba al norte en dirección a Extremadura. Pasados los siglos, el Castro se convirtió en el Castillo de Valdecorneja, segunda morada del Gran Duque D. Fernando Álvarez de Toledo, alrededor del cual, fue creciendo la población.

Como consecuencia de la ocupación árabe se mejoró notablemente la agricultura y se procedió a la construcción de pozos de agua dulce. En aquella época casi todas las casas de la calle Mayor lo poseían para poder abastecer en los asedios al recinto amurallado. Los nombres de Navamorisca, Navalmoro y Navamures recuerdan la ocupación mahometana. También fue notable la presencia judía en este pueblo, dedicándose a ejercer los más provechosos y artísticos oficios.

El Barco de Ávila es un punto importante de la ruta abulense del Descubrimiento de América. En Santa María de los Caballeros, y a su lado, en Navarregadilla, a 7 kilómetros de su casa solariega de El Barco, nació el clérigo Pedro de la Gasca, hijo de Juan Jiménez y de María Gasca. Fue miembro del Consejo Supremo de la Inquisición, enviado por la Corona a Perú para restablecer el orden después de la muerte del primer Virrey, Blasco Núñez Vela. Llegó al Perú en 1546 y pacificó el territorio, autorizó diversas expediciones y fundó la ciudad de La Paz y la ciudad del Barco, para facilitar las relaciones de Chile y Río de la Plata. Fue una de las inteligencias más preclaras y poderosas de la época. Volvió a España en 1550, falleciendo en 1567. Está enterrado en la Iglesia de la Magdalena de Valladolid, fundada por él.

Hacia el año 1525, nació en esta localidad Juan Maldonado y Ordóñez de Villaquirán, que se trasladó en 1543 a Santa Fe de Bogotá donde vivió cerca de siete años. Fundó en Venezuela la Villa de San Cristóbal, en la región de Táchira, el día 31 de marzo de 1561.
De El Barco de Ávila, también procedía uno de los primeros navegantes de la “Santa María” que en todas las referencias aparece con el nombre de Juan del Barco.

A principios del mes de noviembre de 1556, Carlos I de España y V de Alemania descansó en esta localidad en su viaje al Monasterio de Yuste, camino del puerto de Tornavacas, donde dijo: “Ya no franquearé otro puerto que el de la muerte”.
Según afirma en su libro D. Nicolás de la Fuente Arrimadas, el rey Alfonso VIII concedió un Fuero a esta Villa. Se trataba de un documento que establecía los derechos y deberes de las autoridades y los vecinos. Establecía la libertad de cultos y fijaba actos que fueran objeto de sanción. En algunas referencias se le describe “encuadernado con pastas de madera, piel de becerro, caracteres de estilo gótico con caligrafía encarnada”.
El Fuero del Barco de Ávila fue llevado a Francia por las tropas de Napoleón en su retirada y se cree que pudiera encontrarse en la biblioteca de la Facultad de Letras de Toulouse.